Lo screening precoce per i difetti multifattoriali e le aneuploidie: dai DTN alla Trisomia 21

Lo screening precoce per i difetti multifattoriali e le aneuploidie: dai DTN alla Trisomia 21

È ormai consolidata la conoscenza della correlazione esistente tra introduzione di acido folico e insorgenza di difetti del tubo neurale (DTN).

Numerosi studi hanno inoltre evidenziato la riduzione del rischio di altre patologie malformative alla nascita in donne che fanno uso di acido folico.

Si entra così nel campo dei cosiddetti difetti multifattoriali, per i quali non sembra esistere un preciso meccanismo di trasmissione ereditaria, in quanto non seguono il classico modello mendeliano di ereditarietà, ma per i quali sembrano essere importanti un insieme di fattori igienico-ambientali.

In altre parole, la maggior parte dei caratteri umani è determinata dall'intervento di più geni che spesso interagiscono tra loro e con l'ambiente (caratteri multifattoriali). Molti difetti congeniti sono il risultato dell'interazione tra fattori genetici, spesso multipli, e fattori ambientali (malattie multifattoriali) e vengono trasmessi secondo modalità diverse da quelle mendeliane classiche.

La distribuzione combinata di questi fattori genetici nelle varie popolazioni, così come l'esposizione a questi fattori ambientali, seguono schemi molto complessi, con una notevole variabilità. Infatti, il rischio di malattia dei singoli individui, ognuno caratterizzato da una specifica costellazione di caratteristiche genetiche e di esposizione a vari fattori ambientali, segue relazioni di tipo probabilistico molto complesse.

I difetti multifattoriali hanno un rischio di ricorrenza, cioè di ripresentarsi nelle successive gravidanze, stimato tra l’1 ed il 5%.

Da qui deriva l’importanza di una prevenzione, per quanto possibile, e quindi di una diagnosi precoce e prenatale.

A tal riguardo ci sembra interessante approfondire l’argomento, specie all’interno di questo sito dedicato all’acido folico, in quanto i difetti multifattoriali più frequenti sono proprio rappresentati dai difetti del tubo neurale (DTN), dalle malattie cardiache congenite, dalla labioschisi e dalla palatoschisi.

L'indicazione ai test di screening con metodi invasivi può essere posta a seguito di indagini non invasive di screening in grado di identificare particolari situazioni ad aumentato rischio di patologia per il feto.

Tra questi rivestono ruoli importanti l’ecografia e gli screening biochimici su sangue materno.

In particolare, segnaliamo il ruolo svolto dalla diagnostica prenatale con le metodiche di SCREENING DEL SECONDO TRIMESTRE.

Indagini ecografiche

Ogni gravidanza è soggetta allo screening ecografico per evidenziare difetti strutturali del feto, non necessariamente associati ad anomalie cromosomiche, biochimiche o molecolari.

Le potenzialità di questa tecnica sono direttamente correlate all’esperienza dell’operatore ed alle apparecchiature utilizzate.

Particolarmente significativa è l’ecografia eseguita intorno alla ventesima settimana di gestazione, la cosiddetta “morfologica”.

Recentemente sono stati eseguiti studi prospettivi tra la decima e la tredicesima settimana di gravidanza utilizzando la misurazione del maggior spessore della translucenza retronucale.

L’efficacia della translucenza retronucale come marker diagnostico è risultata molto variabile in diversi studi (dal 40% all’80% e più). Pertanto si ritiene necessario acquisire maggiore esperienza e soprattutto devono essere adottati protocolli comuni che prevedano di uniformare il metodo di rilevazione, la qualità della strumentazione, ecc.

Ovviamente l’ecografia morfologica di II livello, indicata per evidenziare malformazioni del feto, deve essere eseguita secondo i criteri di qualità nazionali ed internazionali al fine di garantire attendibilità ed evitare ansie inutili per i genitori ed indagini aggiuntive non necessarie o evitare interruzione volontaria di gravidanza con feto sano.

Indagini biochimiche

In questi ultimi anni è stato messo a punto e rapidamente utilizzato il tri-test o triplotest, uno screening biochimico su siero materno.

Generalmente il tri-test viene effettuato alle donne con età inferiore ai 35 anni e permette di identificare, se eseguito nelle condizioni di qualità ottimali, circa il 70% delle gravidanze con feto affetto, con una percentuale di falsi positivi, cioè di amniocentesi “inutili” di circa il 6-8%. La donna che prende in considerazione questo tipo di test deve ricevere preliminarmente una completa informazione e conoscere le implicazioni dei possibili risultati e la loro affidabilità.

Il tri-test si effettua tra la 15° e la 17° settimana di gestazione (fondamentale la corretta datazione della gravidanza!) e consiste nel dosare i valori di tre analiti: l’alfa-feto-proteina (= α-FP), la gonadotropina corionica (= hCG) e l’estriolo non coniugato (Tab. 1), mettendoli in relazione con altri parametri materni (età, peso, diabete, fumo, ecc.).

Tali valori non servono solo ad evidenziare il rischio di avere un figlio affetto da DTN, ma servono anche ad avere indicazioni su altre anomalie cromosomiche, tra cui la Trisomia 21 (sindrome di Down) e la Trisomia 18 (sindrome di Edwards).

Tab. 1: Screening sierico materno

 

α-FP

Estriolo

β-hCG

Trisomia 21

diminuito

diminuito

aumentato

Trisomia 18

diminuito

diminuito

diminuito

Difetti del tubo neurale

aumentato

normale

normale

 

Per quanto riguarda i difetti del tubo neurale possiamo affermare che fino all’70% dei casi può essere rilevato mediante lo screening sierico attraverso l’interpretazione dei valori dell’ α-FP sierica materna.

Tra le condizioni associate ad alti livelli di α-FP segnaliamo:

  • Gravidanza multipla
  • Morte endouterina
  • Emorragia materno-fetale
  • Anomalie placentari
  • Anomalie uterine
  • Cisti dermoide materna
  • Epatoma materno
  • Difetti del tubo neurale
  • Nefrosi congenita
  • Difetti della parete ventrale
    • Onfalocele
    • Gastroschisi
  • Agenesia renale bilaterale
  • Malattie cutanee congenite
    • Epidermolisi bollosa
    • Aplasia della cute
  • Teratoma sacrococcigeo
  • Triploidia

Nella diagnosi della trisomia 21 per la quale si vanno a dosare nel sangue materno gli stessi indici biochimici (α-FP, hCG, estriolo non coniugato), questi ultimi si correlano all’età materna.

Se la stima del rischio che si estrapola dalla integrazione di questi dati risulta superiore rispetto a quello che ci si aspetterebbe in donne di 35 anni, allora lo screening si considera positivo e quindi c’è l’indicazione a procedere ad eventuale amniocentesi (con il consenso dei genitori) ed ecografia (Tab. 2).

Tab.2: Rischio di sindrome di Down età-correlato ed altre aneuploidie

Le aneuploidie sono anomalie cromosomiche caratterizzate da alterazioni del numero dei cromosomi, cioè da un numero maggiore o minore di cromosomi rispetto al numero standard. Si parla di trisomia con un cromosoma in più e monosomia con un cromosoma in meno.

 

Età materna

II trimestre

Nati vivi a termine

Trisomia 21

Tutte le aneuploidie

Trisomia 21

Tutte le aneuploidie

33

1/417

1/208

1/625

1/345

34

1/333

1/152

1/500

1/278

35

1/250

1/132

1/384

1/204

36

1/192

1/105

1/303

1/167

37

1/142

1/83

1/227

1/130

38

1/115

1/65

1/175

1/103

39

1/89

1/53

1/137

1/81

40

1/69

1/40

1/106

1/63

41

1/53

1/31

1/81

1/50

42

1/41

1/25

1/64

1/39

43

1/31

1/19

1/50

1/30

44

1/25

1/15

1/38

1/24

45

1/19

1/12

1/30

1/19


Questo screening serico effettuato nel secondo trimestre consente di rilevare il 60% dei feti affetti da sindrome di Down in donne con età inferiore ai 35 anni ed il 75% dei feti affetti in donne con età superiore ai 35 anni.

Sono tuttora in fase di sperimentazione l’uso di test biochimici quali il dosaggio della beta gonadotropina corionica libera (FhCG) e della Pregnancy Associated Plasm Protein (PAPP-A) su siero materno eseguiti nel I trimestre di gravidanza.

L’uso combinato dei test biochimici ed ecografia permette di aumentare l’efficacia dei test di screening.

In conclusione, si può osservare che esistono metodi di screening prenatale dei difetti congeniti che hanno raggiunto livelli di validazione diversa. Quindi occorre sottolineare l'importanza delle linee guida da adottare in termini di valutazione e accettabilità.

FONTI

Istituto Superiore di Sanità, Linee guida per test genetici, 1998
KH Nicolaides, NJ Sebire, RJM Snijders. The 11-14 week scan. The diagnosis of fetal abnormalities.
JE Haddow, GE Palomaki, et al. Screening of maternal serum for fetal Down’s syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1988; 338: 955-961.

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